Brigada 49 se centra en la vida del bombero Jack Morrison (Joaquin Phoenix) mientras ésta pende de un hilo. En su celo por ayudar a rescatar a un ciudadano atrapado, Jack es arrojado a una parte muy profunda de un almacén ahora transformado en una caldera de llamas crujientes, impenetrable humo negro y escombros desplomándose. Aislado de toda ayuda, Jack lucha por sobrevivir, mientras que afuera su mentor y Jefe de Bomberos, Mike Kennedy (John Travolta), lucha por sacar con vida a su mejor amigo. Mientras que los dos hombres hacen una última y desesperada maniobra, Jack pasa revista a su vida desde el comienzo hasta este terrible momento final.

Tras la muerte de su madre, con la que apenas había tenido relación, Purslane, una chica solitaria y hastiada, regresa a su ciudad natal, Nueva Orleans. Cuando llega, comprueba con sorpresa que en la casa materna viven desde hace años dos amigos de su madre: Bobby Long, antiguo profesor de literatura, y Lawson Pines, un chico que escribe la biografía de Bobby. El problema es que ellos no tienen la menor intención de marcharse.