Ha habido un asesinato en el Palacio de Buckingham y, dentro de cuatro días, la Reina Victoria será la próxima víctima si nadie puede evitarlo. Por suerte para ella, Sherlock Holmes (Will Ferrell) y John Watson (John C. Reilly) se pondrán manos a la obra para frenar de una vez a James Moriarty e impedir que lleve a cabo su terrible plan. O al menos lo intentarán, porque esta no es una historia convencional de Sherlock Holmes. Esto es Holmes & Watson.

Muchos meses después de recorrer la campiña de restaurante en restaurante, Steve Coogan y Rob Brydon reciben el encargo de un nuevo viaje gastronómico, esta vez por Italia. Estos dos improbables amigos conducen por todo el país mientras vuelven a discutir sobre la vida, el amor y el cine.

Eddie convence a tres amigos para jugarse sus ahorros en una partida de cartas contra Harry el Hacha, un mafioso del barrio. La partida está amañada, y Eddie no sólo pierde todo el dinero sino que contrae una deuda de medio millón de libras, que debe pagar en el plazo de una semana. El mafioso pretende quedarse con el local de su padre para resarcirse de la deuda, pero los cuatro amigos planean saldarla de una forma mucho más arriesgada.

Los actores Steve Coogan y Rob Brydon viajan de Troya a Ítaca siguiendo los pasos de Ulises en la Odisea. Cuando Ulises dejó Troya, le llevó diez años volver a su hogar. Steve y Rob solo tienen seis días en su propia odisea personal. En el camino, discuten sobre tragedia y comedia, astronomía y biología, mitos, historia, democracia y el significado de la vida.