Los zombies se han apoderado del planeta, y el número de humanos se reduce a uno por cada 400.000 muertos vivientes. Un pequeño grupo de personas, formado por científicos y militares, se refugian en una antigua instalación subterránea del gobierno. Allí intentan contactar sin éxito con otros grupos supervivientes. Mientras, los doctores investigan el origen del fenómeno, y de su posible cura; a la vez que intentan "domesticar" a un muerto viviente al que mantienen encadenado. A medida que pasa el tiempo, las tensiones entre los científicos y los soldados irán creciendo dentro del grupo.

Monstruos, S.A. es la mayor empresa de miedo del mundo de los monstruos y James P. Sullivan es uno de sus mejores Asustadores. Sullivan es un imponente personaje recubierto de piel azul con lunares de color violeta que luce dos cuernos, y al que sus amigos llaman Sulley. Mike Wazowski, su Ayudante Asustador, además de su mejor amigo y compañero de habitación, es un monstruo verde, testarudo, tuerto y muy divertido. Asustar a los niños no es un trabajo tan fácil ya que los monstruos creen que son altamente tóxicos y no pueden entrar en contacto con ellos de ninguna manera. El ecléctico reparto también incluye al presidente y consejero delegado de la empresa, un monstruo en forma de cangrejo llamado Henry J. Waternoose, a la recepcionista Celia, una adorable monstrua con cabeza de serpiente, y al sarcástico camaleón llamado Randall Boggs, que quiere arrebatar el título de Mejor Asustador a Sulley.