Comedia musical en forma de parodia que narra el auge y caída del legendario músico y compositor Dewey Cox (John C. Reilly), un personaje ficticio mitad Roy Orbison y mitad Johnny Cash. "Walk Hard: The Dewey Cox Story" es la historia de un músico cuyas canciones cambiaron a una nación con su rock and roll espiral. Este hombre se acostó con 411 mujeres, se casó tres veces, tuvo 22 hijos y acogió a otros 14, triunfó en los programas de televisión de los años 70, se codeaba con gente de la talla de Elvis o los Beatles, era adicto a todo tipo de drogas que un hombre pueda conocer y, a pesar de todo, se convirtió en un icono de su país.

Han empezado las vacaciones y Lewis está listo para marcharse en coche con Venna, la chica de sus sueños, que acaba de romper con su novio. Pero sus planes se van al garete cuando tiene que desviarse para recoger a Fuller, su hermano mayor, famoso por meterse en líos, que ha vuelto a hacer de las suyas.

En su camino de regreso a la Tierra, el transbordador espacial Nautilus atraviesa una nube de esporas alienígenas que causan a su único ocupante, el astronauta Steve Thomas transformarse en un monstruo sediento de sangre.