Londres, 1880. Una serie de asesinatos sacuden el ya de por sí peligroso distrito de Limehouse, y los vecinos comienzan a conjeturar que tan monstruosos crímenes solo pueden ser obra del Golem. Desesperada, la policía pone al experimentado detective Kildare al frente de la investigación.

Ha habido un asesinato en el Palacio de Buckingham y, dentro de cuatro días, la Reina Victoria será la próxima víctima si nadie puede evitarlo. Por suerte para ella, Sherlock Holmes (Will Ferrell) y John Watson (John C. Reilly) se pondrán manos a la obra para frenar de una vez a James Moriarty e impedir que lleve a cabo su terrible plan. O al menos lo intentarán, porque esta no es una historia convencional de Sherlock Holmes. Esto es Holmes & Watson.