Una pareja de enfermos terminales de cáncer, de caracteres y mundos completamente opuestos, entablan amistad. Edward Cole (Jack Nicholson) es un engreído millonario mientras que Carter Chambers (Morgan Freeman) es un modesto mecánico. A pesar de todo, deciden emprender juntos un último viaje para poder hacer, antes de morir, todas las cosas que siempre han deseado.

Charlotte ha conocido a Kevin, el hombre de sus sueños. Sin embargo, su madre teme perder al muchacho, por lo que decide convertirse en la peor suegra del mundo con el fin de deshacerse de su nueva nuera.

Lisa Reisert (Rachel McAdams) vuela a Miami. Poco después del despegue, Jackson (Murphy), su compañero de asiento, le revela la razón de su presencia a bordo: él es el artífice de un complot para matar al Comisionado de Homeland Security, y Lisa es la clave para llevarlo a cabo. Si ella se niega a cooperar, Jacksón ordenará que maten a su padre. Atrapada en el avión, Lisa buscará desesperadamente una forma de eludir a Jackson y evitar un asesinato inminente.