John Rambo s'est retiré dans le nord de la Thaïlande, où il mène une existence simple dans les montagnes. La violence du monde le rattrape lorsque des volontaires humanitaires menés par Sarah et Michael Burnett viennent le trouver pour qu'il les guide jusqu'à un camp de réfugiés. Rambo finit par accepter et leur fait remonter le fleuve, jusqu'à l'autre côté de la frontière. Deux semaines plus tard, le pasteur Arthur Marsh lui apprend que les volontaires ne sont pas revenus et que les ambassades refusent de l'aider à les retrouver. Ancien soldat d'élite, Rambo sait mieux que personne ce qu'il faut faire dans ce genre de situation.